Le traitement repose essentiellement sur l'éradication de l'H. pylori, responsable de 80% des cas d'ulcère. On vise également la diminution de l'acidité gastrique. Dans un tel cas, on doit recourir à une thérapie combinant plusieurs médicaments avec un ou plusieurs antibiotiques (tétracycline, claritrhomycine, amoxicilline, métronidazole), un inhibiteur de la sécrétion acide (lansoprazole, oméprazole, ranitidine) et un agent cytoprotecteur (subsalicylate de bismuth). En l'absence d'H. pylori, le traitement est similaire, à l'exclusion des antibiotiques.
Il est important aussi de stopper le tabagisme, de réduire la consommation d'alcool et d'éviter les aliments qui provoquent les symptômes.
La chirurgie est rarement nécessaire: elle est indiquée dans les cas de perforation, d'obstruction intestinale et de saignements incontrôlables ou récurrents. On procèdera alors à une vagotomie, qui consiste à sectionner le tronc des nerfs vagues en amont et en aval de l'¿sophage, afin de supprimer la stimulation nerveuse responsable de l'hyperactivité gastrique, ou à une ablation partielle de l'estomac dans sa partie ulcérée.
